Docteur Philippe Cassier, Cancérologie médicale - Sarcomes et GIST, Tumeurs rares, Centre Léon Bérard, Lyon .

Les sarcomes d’Ewing

Les sarcomes d’Ewing sont une forme rare de cancer faisant partie de la famille des sarcomes à cellules rondes de l’os. Ils se développent principalement chez les enfants, adolescents et jeunes adultes. Environ 150 nouveaux cas de sarcomes d’Ewing sont diagnostiqués en France chaque année et ils représentent 3-4% des tumeurs malignes mésenchymateuses (qui elles-mêmes représentent 1 à 1,5% de tous les cancers) (Ducimetière et al. PLoS One 2011). La présentation clinique et les symptômes amenant au diagnostic sont différents selon la localisation de la tumeur initiale (bassin, thorax, fémur), mais la douleur est le symptôme le plus fréquent. La survie des patients atteints de sarcomes d’Ewing a été transformée par l’introduction des combinaisons de chimiothérapies intensives dans les années 80 et 90, qui permettent actuellement d’obtenir une guérison chez près de 75% des patients ayant une tumeur localisée au diagnostic (c’est-à-dire sans métastases). Le pronostic des patients ayant des métastases est moins bon et surtout, l’impact des combinaisons de chimiothérapies est moins important chez ces patients (Grier et al. N Engl J Med. 2003). Ces métastases surviennent le plus souvent au niveau de l’os et du poumon mais aussi de la moelle osseuse.

Que sait-on actuellement de la biologie de ces tumeurs ?

Il semble que les sarcomes d’Ewing se développent à partir de cellules souches mésenchymateuses de la moelle osseuse. Sur le plan moléculaire, les sarcomes d’Ewing sont caractérisés par la présence d’une translocation réciproque impliquant le plus souvent les gènes EWSR1 et FLI1situés sur les chromosomes 11 et 22 respectivement (Delattre et al. N Engl J Med 1994). Cette anomalie moléculaire sert d’ailleurs à confirmer le diagnostic de sarcome d’Ewing. Dans 10% des cas la translocation implique EWSR1(ou le gèneFUS qui lui ressemble) et d’autres partenaires de fusion de la famille des gènes ETS (dont FLI1 fait partie) tels que ERG, ETV1 ou E1AF. Dans ces cas-là, la translocation est considérée comme pathognomonique et le sous-type de translocation (EWSR1-FLI1 ou autre) ne semble pas avoir d’influence sur le comportement clinique (pronostic, réponse à la chimiothérapie, propension à la récidive) de ces tumeurs (Le Deley et al. J Clin Oncol 2010). Il existe enfin un sous-groupe de sarcomes à cellules rondes à point de départ osseux dont la morphologie et l’histologie sont similaires à celle des sarcomes d’Ewing mais n’ayant pas de translocation impliquant EWSR1 ou FUS, et dont le comportement clinique, notamment la réponse à la chimiothérapie, semble différent des sarcomes d’Ewing « vrais ». D’autres translocations ont été identifiées dans certains de ces cas de sarcomes à cellules rondes osseux non-Ewing, mais des analyses génétiques plus poussées (profil d’expression génique) ont récemment montré d’importantes différences avec les sarcomes d’Ewing (Pierron et al. Nat Gen 2012), ce qui viennent conforter les données cliniques. Au-delà de son utilité comme marqueur diagnostic, le transcrit de fusion EWSR1-FLI1 code pour une protéine dite de fusion (EWSR1-FLI1) qui semble être le principal moteur de la transformation maligne des cellules de sarcome d’Ewing. La présence de cette protéine de fusion dans les cellules tumorales semble par ailleurs nécessaire à la survie de celles-ci.

Quelles sont les principales pistes actuelles de recherche thérapeutique sur les sarcomes d’Ewing ?

Malgré d’importants progrès dans la compréhension de la biologie et de la génétique des sarcomes d’Ewing (voir les travaux d’Olivier Delattre et de Frank Triode à l’Institut Curie à Paris) le traitement de ces tumeurs reste actuellement basé essentiellement sur des modalités de traitements non spécifiques tels que la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie. Les résultats des thérapies ciblées restent pour l’instant décevants dans ce sous-type de sarcome. Les inhibiteurs de la voie IGF1R (Insulin-likeGrowth Facto-1 Receptor) ont suscité de grands espoirs au tournant des années 2010, certains patients ayant parfois des réponses spectaculaires et prolongées. Malheureusement, ces résultats n’ont pour l’instant pas été confirmés par des études plus importantes. Une étude testant un nouvel inhibiteur de l’IGF1R (l’OSI-906) est actuellement ouverte, coordonnée par l’EORTC. Par ailleurs la description de cas ponctuels de réponse aux inhibiteurs de l’angiogénèse (tels que le pazopanib ou le sorafenib) a conduit au lancement d’études testant ce type de molécules dans les sarcomes osseux et notamment les sarcomes d’Ewing (étude REGOSARC et étude CABONE). Ces études sont actuellement en cours.

L’inhibition de PARP, une enzyme de réparation de l’ADN, est actuellement une autre voie de recherche sur la thérapeutique des sarcomes d’Ewing. Cette voie a été révélée par des études à grande échelle menées sur des lignées cellulaires par le Broad Institute (à Boston, USA) qui ont montré une grande sensibilité des cellules de sarcome d’Ewing à ce type de molécule. Malheureusement les premières données en clinique (chez des patients) ne semblent pas aussi intéressantes que ne pouvaient le laisser penser les données précliniques (Vormoor&Curtin.CurrOpinOncol. 2014). Ces molécules, olaparib et BMN-673 (ou talazoparib) entre autres, sont actuellement testées en combinaison avec le temozolomide, une molécule de chimiothérapie orale actuellement utilisée dans les protocoles de chimiothérapie de rattrapage des sarcomes d’Ewing.

 

Existe-t-il d’autres approches thérapeutiques actuellement en développement ?

D’autres formes de thérapeutiques sont actuellement en développement en dehors des thérapies ciblées et deux stratégies semblent se dégager : d’une part les stratégies basées sur l’immunothérapie (qui est détaillée dans le paragraphe suivant) et les thérapeutiques ciblant spécifiquement les transcrits de fusion EWSR1-FLI1. De nombreuses études réalisées in-vitro et sur des modèles animaux ont montré la dépendance des cellules de sarcomes d’Ewing vis-à-vis de la protéine de fusion EWSR1-FLI1 pour leur survie. L’inactivation de cette protéine ou la suppression de son expression (en ciblant le transcrit de fusion – ARN) est donc une stratégie très intéressante pour le traitement des patients souffrant d’un sarcome d’Ewing. Au cours des dernières années, d’importants progrès technologiques (connaissance en chimie des protéines et des peptides notamment) permettent d’espérer le développement dans les prochaines années de molécules thérapeutiques ciblant directement EWSR1-FLI1. Ces molécules n’en sont pour la plupart qu’au stade d’expérimentation préclinique.

 

Qu’est-ce que l’immunothérapie ? Cette approche est-elle développée pour traiter les sarcomes d’Ewing ?

L’immunothérapie (qui connait actuellement au sein de la cancérologie en général un essor sans précédent) repose sur le concept de rejet de la tumeur par l’organisme comme mécanisme de veille anti-tumorale. Le concept est validé depuis longtemps sur le plan théorique mais peine à percer sur le plan pratique. Une nouvelle génération de molécules (les inhibiteurs du checkpoint immunitaire) donnant des résultats spectaculaires dans des tumeurs connues pour être chimio-résistantes, telles que les cancers bronchiques ou les mélanomes malins, a relancé récemment l’enthousiasme pour cette approche thérapeutique en cancérologie. Les données les plus récentes suggèrent que l’immunogénicité des tumeurs, c’est-à-dire leur capacité à induire une réponse immunitaire chez leur hôte (le patient) est dépendante de leur nombre de mutations (par cellule tumorale): plus il y a de mutations, plus la probabilité d’avoir une réponse immunitaire est grande (c’est-à-dire : plus l’organisme a de chances de reconnaitre la tumeur comme quelque chose qui lui est étranger, rendu différent à cause des mutations). Les sarcomes d’Ewing sont connus pour être des tumeurs spontanément peu immunogènes, ce qui est cohérent avec le fait que ces tumeurs comportent relativement peu de mutations (par cellule, et par rapport à d’autres tumeurs solides telles que les cancers bronchiques ou les mélanomes malins cutanés). Cette particularité des sarcomes d’Ewing et d’autres tumeurs de l’âge pédiatrique, contribue à la capacité des sarcomes d’Ewing à échapper à la veille immunitaire. D’autres mécanismes, tels que la diminution de l’expression des protéines du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC), la diminution de la présentation des antigènes tumoraux ainsi que l’infiltration par des macrophages et des lymphocytes T immunosuppresseurs (Rossig C. Immunotherapy 2014) peuvent contribuer aussi à l’échappement des cellules tumorales à la surveillance immunitaire. Pour contourner cette caractéristique, de nouvelles modalités de vaccination à but thérapeutique sont actuellement à l’étude pour rendre les sarcomes d’Ewing plus immunogènes, et permettre la détection des cellules tumorales par le système immunitaire « sensibilisé ».

Conclusion

En pratique, de nombreux obstacles peuvent expliquer les résultats modestes obtenus dans les essais cliniques, malgré des données précliniques (chez la souris et sur des cellules en culture) prometteuses. D’une part les modèles dont nous disposons actuellement ne reflètent qu’une partie de la réalité et sont souvent plutôt représentatifs d’une maladie au stade précoce et reproduisent mal le comportement des tumeurs présentes chez des patients ayant déjà reçu de la chimiothérapie. Par ailleurs, il n’existe pas de modèle animal spontané de sarcome d’Ewing et les modèles actuellement utilisés sont des cellules humaines greffées chez des souris immunodéprimées, ce qui est loin de la réalité. Les sarcomes d’Ewing sont des tumeurs rares et agressives. Malgré de nombreux travaux permettant une meilleure compréhension de la biologie de ces tumeurs, les progrès réalisés en clinique (dans les soins) restent au mieux modestes. De nouvelles approches doivent être évaluées, ce qui est toujours plus compliqué dans les tumeurs rares du fait du faible nombre de patients. L’essentiel des efforts actuels de recherche clinique se fait dans le cadre de groupes coopérateurs nationaux (comme le Groupe Sarcome Français-Groupe d’Etude des Tumeurs de l’Os – GSF-GETO) ou internationaux comme le groupe EURO-EWING ou l’EORTC.

 

Lexique :

Angiogénèse : L'angiogenèse est le processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation) à partir de vaisseaux préexistants. Dans le cas des tumeurs malignes, il s’agit d’un processus complexe d’interaction entre les cellules tumorales et leur environnement. L’angiogénèse constitue une cible intéressante dans le traitement des cancers puisque les tumeurs sont de grandes consommatrices d’oxygène et de nutriments, apportés par les vaisseaux sanguins.

Cellule souche : Une cellule souche est une cellule indifférenciée, capable de s'autorenouveler, de se différencier en d'autres types cellulaires et de proliférer en culture. Toutes les cellules souches ne disposent pas du même potentiel de différenciation, certaines ne peuvent donner qu’un seul type de cellule, d’autres peuvent se différencier en plusieurs types de cellules différents.

EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer ou Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer.

Mésenchymateux, mésenchymateuse : Le mésenchyme désigne un tissu de soutien embryonnaire à l'origine de diverses formes de ces tissus chez l'adulte. Par extension on désigne par l’adjectif mésenchymateux, les cellules ayant pour origine ce tissu de soutien embryonnaire, ainsi que les tumeurs qui en dérivent.

Métastase : croissance de cellules tumorales à distance du site de la tumeur initiale. Les cellules tumorales se déplacent en général par voie sanguine ou lymphatique.

PARP : Poly(ADP-ribose) polymerase. Famille de protéines ayant pour fonction principale de signaler l'ADN monocaténaire au système enzymatique chargé de restaurer l'ADN bicaténaire. L'activation d'une PARP est une réponse cellulaire immédiate à l'apparition d'ADN monocaténaire d'origine métabolique, chimique ou radioactive. Il s’agit donc d’enzymes essentielles à la réparation de l’ADN. Sur le plan thérapeutique, l’olaparib est le premier inhibiteur de PARP à obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) sous le nom de LYNPARZA© dans le traitement d’entretien des patientes ayant un cancer de l’ovaire.

Sarcome : tumeur maligne se développant au dépend des tissus de soutiens que sont l’os, le tissu graisseux, les tissus musculaires striés (muscles squelettiques) et les tissus musculaires lisses (parois des vaisseaux, du tube digestif), etc. On dénombre actuellement plus d’une cinquantaine de sous-types de sarcomes. Les principales formes de sarcomes osseux sont les ostéosarcomes, les sarcomes d’Ewing et les chondrosarcomes. Les principales formes de sarcomes des tissus mous sont les liposarcomes, les léiomyosarcomes et les sarcomes indifférenciés.

Thérapie ciblée : ce sont des médicaments qui ciblent spécifiquement une protéine ou un mécanisme impliqué dans le développement de la tumeur. En épargnant les cellules saines, ces médicaments engendrent théoriquement moins d’effets indésirables que les chimiothérapies anticancéreuses classiques. Ces dernières agissent en effet sur toutes les cellules de l’organisme qui se divisent, qu’elles soient cancéreuses ou non.

Translocation : anomalie génétique caractérisée par l'échange réciproque de matériel chromosomique entre des chromosomes non homologues, c'est-à-dire n'appartenant pas à la même paire.

 

Références bibliographiques

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